Lý lịch

Ezetimibe là một chất ức chế hấp thu cholesterol mạnh và mới [1].

Cholesterol là một phân tử lipid và cần thiết để xây dựng và duy trì tính toàn vẹn và tính lưu động của cấu trúc màng. Ngoài ra, nó còn đóng vai trò là tiền chất của vitamin D, axit mật và hormone steroid.

Trong các tế bào Caco-2 biệt hóa được ủ với carotenoid (1 μM), ezetimibe (10 mg/L) đã ức chế sự vận chuyển carotenoid với mức ức chế 50% đối với ɑ-carotene và β-carotene. Ngoài ra, nó còn ức chế sự vận chuyển β-cryptoxanthin, lycopene và lutein:zeaxanthin (1:1). Đồng thời, ezetimibe ức chế vận chuyển cholesterol tới 31%. Ezetimibe làm giảm biểu hiện của các thụ thể bề mặt SR-BI, chất vận chuyển cassette liên kết ATP, phân họ A (ABCA1), protein Niemann-Pick loại C1 Like 1 (NPC1L1) và thụ thể axit retinoid (RAR)γ, protein liên kết yếu tố điều hòa sterol SREBP -1 và SREBP-2, và thụ thể X của gan (LXR)β [3].

Ở chuột loại bỏ apolipoprotein E (apoE-/-), ezetimibe (3 mg/kg) ức chế sự hấp thu cholesterol tới 90%. Ezetimibe làm giảm cholesterol trong huyết tương, tăng mức HDL và ức chế sự tiến triển của chứng xơ vữa động mạch [1]. Trong các thử nghiệm giai đoạn III trên người, Ezetimibe (10 mg) làm giảm đáng kể mức cholesterol LDL, cholesterol toàn phần và chất béo trung tính, đồng thời làm tăng mức cholesterol HDL [2].

Tài liệu tham khảo:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, và những người khác. Ezetimibe, một chất ức chế hấp thu cholesterol mạnh, ức chế sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch ở chuột bị loại bỏ ApoE. Huyết khối động mạch Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Việc phát hiện ra ezetimibe: một cái nhìn từ bên ngoài thụ thể. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Trong A, Dawson HD, Harrison EH. Sự vận chuyển carotenoid bị giảm và biểu hiện của các chất vận chuyển lipid SR-BI, NPC1L1 và ABCA1 được điều hòa giảm trong các tế bào Caco-2 được điều trị bằng ezetimibe. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Sự miêu tả

Ezetimibe (SCH 58235) là chất ức chế hấp thu cholesterol mạnh. Ezetimibe là chất ức chế Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) và là chất kích hoạt Nrf2 mạnh.

Trong ống nghiệm

Ezetimibe (Eze) hoạt động như một chất kích hoạt Nrf2 mạnh mà không gây độc tế bào. Ezetimibe tăng cường quá trình tương tác của Nrf2, như được tiết lộ bởi xét nghiệm báo cáo luciferase. Ezetimibe cũng điều hòa tăng cường các gen mục tiêu Nrf2, bao gồm GSTA1, heme oxyase-1 (HO-1) và Nqo-1 trong tế bào Hepa1c1c7 và MEF. Ezetimibe điều hòa tăng cường các gen mục tiêu Nrf2 trong các tế bào Nrf2+/+ MEF, trong khi cảm ứng này bị chặn hoàn toàn trong các tế bào Nrf2-/- MEF. Được kết hợp với nhau, Ezetimibe hoạt động như một chất cảm ứng Nrf2 mới theo cách độc lập với ROS [1]. Tế bào gan huh7 của con người được điều trị trước bằng Ezetimibe (10μM, 1 giờ) và ủ với axit palmitic (PA, 0,5 mM, 24 giờ) để gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. Điều trị bằng ezetimibe làm giảm đáng kể nồng độ chất béo trung tính do PA (TG) tăng lên, điều này phù hợp với nghiên cứu trên động vật của chúng tôi. Điều trị bằng PA làm giảm khoảng 20% ​​biểu hiện mRNA của ATG5, ATG6 và ATG7, mức này đã tăng lên khi điều trị bằng Ezetimibe. Ngoài ra, việc điều trị bằng Ezetimibe làm tăng đáng kể mức giảm lượng protein LC3 do PA gây ra [2].

MCE chưa xác nhận độc lập tính chính xác của các phương pháp này. Chúng chỉ mang tính tham khảo.

Sử dụng Ezetimibe (Eze) làm giảm trọng lượng gan của những con chuột được cho ăn chế độ ăn thiếu methionine và choline (MCD). Điều này phù hợp với tác dụng có lợi của Ezetimibe đối với tình trạng gan nhiễm mỡ. Mô học gan cho thấy có nhiều giọt chất béo dạng mụn nước lớn rõ rệt ở chuột áp dụng chế độ ăn MCD, nhưng việc điều trị bằng Ezetimibe làm giảm đáng kể số lượng và kích thước của những giọt đó. Hơn nữa, tình trạng xơ gan ở chuột được cho ăn chế độ ăn MCD giảm đáng kể nhờ Ezetimibe[1]. Nồng độ lipid trong máu và gan bao gồm TG, axit béo tự do (FFA) và cholesterol toàn phần (TC) giảm đáng kể ở chuột OLETF được điều trị bằng Ezetimibe. Hơn nữa, chuột OLETF cho thấy nồng độ glucose, insulin, HOMA-IR, TG, FFA và TC trong huyết thanh cao hơn so với động vật LETF và được giảm đáng kể nhờ Ezetimibe. Ngoài ra, phân tích mô học chỉ ra rằng chuột đối chứng OLETF cho thấy các giọt lipid lớn hơn trong tế bào gan so với đối chứng LETO cùng lứa tuổi, bị giảm đi khi sử dụng Ezetimibe[2].

Kho

Cấu trúc hóa học