Thuốcthalidomideđã bị thu hồi vào những năm 1960 vì nó gây ra những khuyết tật nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh, nhưng đồng thời nó cũng được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh đa xơ cứng và các bệnh ung thư máu khác, và có thể, cùng với các họ hàng hóa học của nó, thúc đẩy sự phá hủy tế bào của hai loại protein cụ thể là thành viên của một họ protein “không chứa thuốc” thông thường (các yếu tố phiên mã) có kiểu mẫu phân tử cụ thể, họa tiết ngón tay kẽm C2H2.

Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí quốc tế Science, các nhà khoa học từ Viện MIT Boulder và các tổ chức khác đã phát hiện ra rằng thalidomide và các loại thuốc liên quan có thể là điểm khởi đầu để các nhà nghiên cứu phát triển một loại hợp chất chống ung thư mới dự kiến ​​sẽ nhắm tới khoảng 800 người. các yếu tố phiên mã có chung mô típ. Các yếu tố phiên mã liên kết với DNA và điều phối sự biểu hiện của nhiều gen, thường đặc trưng cho các loại tế bào hoặc mô cụ thể; Những protein này có liên quan đến nhiều bệnh ung thư khi chúng hoạt động sai lệch, nhưng các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng có thể khó nhắm mục tiêu phát triển thuốc vì các yếu tố phiên mã thường bỏ lỡ các vị trí nơi các phân tử thuốc tiếp xúc trực tiếp với chúng.

Thalidomide và họ hàng hóa học của nó là pomalidomide và lenalidomide có thể gián tiếp tấn công mục tiêu bằng cách tranh thủ một loại protein gọi là cereblon - hai yếu tố phiên mã sở hữu C2H2 ZF: IKZF1 và IKZF3. Cereblon là một phân tử cụ thể được gọi là E3 ubiquitin ligase và có thể dán nhãn các protein cụ thể để hệ thống tuần hoàn tế bào thoái hóa. Trong trường hợp không có thalidomide và họ hàng của nó, cereblon bỏ qua IKZF1 và IKZF3; với sự hiện diện của chúng, nó thúc đẩy sự công nhận các yếu tố phiên mã này và ghi nhãn chúng để xử lý.

Một vai trò mới chocái nàycổ đạithuốc

Bộ gen của con người có khả năng mã hóa khoảng 800 yếu tố phiên mã, chẳng hạn như IKZF1 và IKZF3, có khả năng chịu đựng một số đột biến nhất định trong mô típ C2H2 ZF; việc xác định các yếu tố cụ thể có thể hỗ trợ phát triển thuốc có thể giúp các nhà nghiên cứu khám phá xem liệu các yếu tố phiên mã tương tự khác có nhạy cảm với các thuốc giống thalidomide hay không. Nếu có bất kỳ loại thuốc giống thalidomide nào hiện diện, các nhà nghiên cứu có thể xác định các đặc tính chính xác của C2H2 ZF được quan sát bởi protein cereblon, sau đó sàng lọc khả năng củathalidomide, pomalidomide và lenalidomide để gây ra sự xuống cấp của 6.572 biến thể họa tiết C2H2 ZF cụ thể trong mô hình tế bào. Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã xác định được 6 protein chứa C2H2 ZF sẽ trở nên nhạy cảm với các loại thuốc này, 4 trong số đó trước đây không được coi là mục tiêu của thalidomide và họ hàng của nó.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã thực hiện mô tả đặc tính cấu trúc và chức năng của IKZF1 và IKZF3 để hiểu rõ hơn về cơ chế tương tác giữa các yếu tố phiên mã, cereblon và thalidomide của chúng. Ngoài ra, họ cũng chạy 4.661 mô hình máy tính đột biến để xem liệu các yếu tố phiên mã khác có thể được dự đoán sẽ gắn với não khi có sự hiện diện của thuốc hay không. Các nhà nghiên cứu chỉ ra rằng các loại thuốc giống thalidomide được biến đổi phù hợp sẽ khiến não gắn thẻ các dạng đồng phân cụ thể của yếu tố phiên mã C2H2 ZF để tái sử dụng nó.